中大新聞網(wǎng)訊（通訊員蔡靜）2022年5月12日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院顏光美教授團(tuán)隊(duì)在重要知名科學(xué)期刊Molecular Therapy（實(shí)時(shí)IF=12.758）雜志在線(xiàn)發(fā)表題為“Overcoming resistance to oncolytic virus M1 by targeting PI3K-γ in tumor associated myeloid cells”的Article研究論文。該研究鑒定了腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞（TAMCs）和PI3K-γ是難治性惡性腫瘤抵抗新型溶瘤病毒M1（OVM）治療的細(xì)胞和分子機(jī)制，并制定去除抵抗策略，高比例治愈了多種難治性晚期癌癥（包括結(jié)直腸癌、胰腺癌和三陰乳腺癌）。
迄今為止，任何一種癌癥治療藥物或早或晚都會(huì)產(chǎn)生抗藥性，顏光美教授團(tuán)隊(duì)前瞻性地開(kāi)展了未來(lái)可能對(duì)OVM產(chǎn)生抗藥性的機(jī)理和方法。在本項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先確證了部分體外對(duì)OVM高度敏感的腫瘤細(xì)胞株在體內(nèi)卻抵抗 OVM 治療。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的髓系細(xì)胞（即腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞TAMCs）是限制OVM療效的免疫抑制因素，且刪除髓系細(xì)胞能大幅提高OVM的療效。有趣的是，在對(duì)OVM治療敏感和抵抗的腫瘤模型中，OVM處理均上調(diào)TAMCs的浸潤(rùn)，且OVM處理加劇了TAMCs的免疫抑制表型。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OVM誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-6，IL-6激活TAMCs中的PI3K-γ（該P(yáng)I3K亞型僅存在于髓系細(xì)胞中）信號(hào)，進(jìn)一步促進(jìn)TAMCs遷移至腫瘤部位并加劇TAMCs對(duì)細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞的抑制作用。在多種難治性惡性腫瘤模型中，靶向抑制PI3K-γ減少腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞的比例，扭轉(zhuǎn)其免疫抑制表型，進(jìn)而顯著增強(qiáng)OVM的療效。進(jìn)一步地，OVM聯(lián)合 PI3K-γ抑制劑和免疫檢查點(diǎn)阻斷能治愈33.3%的三陰乳腺癌、83.3%的結(jié)直腸癌和62.5%的胰腺癌。在胰腺癌治愈鼠中再次接種10倍于初次接種細(xì)胞數(shù)量的胰腺癌細(xì)胞，腫瘤不能生長(zhǎng)，說(shuō)明治愈鼠出現(xiàn)了抗腫瘤免疫記憶。綜上所述，該研究鑒定了腫瘤微環(huán)境中限制OVM 療效的免疫抑制細(xì)胞和分子機(jī)制，并提供了通過(guò)解除髓系免疫抑制強(qiáng)化OVM溶瘤效應(yīng)的多種用藥策略，為解決溶瘤病毒研究領(lǐng)域中抵抗性和療效限制這一共性問(wèn)題提供了研究范式。
圖注：新型溶瘤病毒M1治療抵抗的細(xì)胞和分子機(jī)制
中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院顏光美教授團(tuán)隊(duì)的博士后劉洋為本論文的第一作者，蔡靜副研究員和林園副教授為共同通訊作者。本文得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金和中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院-附屬第一醫(yī)院先進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究中心的支持。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001622003069
